Reviews: 2016 Medicinal Chemistry Reviews

1.    The Early Pfizer Years                                                                                                     4   

2.   Transition to Management                                                                                                  6

3.   The 1990s and Pfizer’s Rise to Prominence                                                                       7

4.   The Beginning of the Mega-Mergers                                                                                   9

5.   And Now for Something Completely Different                                                                12

6.   Final Thoughts                                                                                                                     14

1.    Introduction                                                                                                                17   

2.   Single-Nucleotide Polymorphism (SNP)                                                                           18

      2.1        SNP (rs324981) and Anxiety Disorders                                                                 18

      2.2 SNP (rs324981) and Alcohol Use                                                                                 20

      2.3 SNP (rs324981) and Sleep Regulation                                                                          21

      2.4 SNP (rs324981) and Influence of Urban Upbringing on Stress                                22

      2.5 SNP (rs4751440) Originated from Europe Shows Decreased Bioactivity                 23

3.   Identification of Intracellular Pathways Activated Following NPSR1

      Stimulation in Neurons                                                                                                      23

4.   Antinociception: Anxiolytic and Pain-Inhibiting Effects of NPS                                    24

5.   Role of NPS in Fear Extinction, Extinction Memory, and Object

     Recognition Memory                                                                                                          26

6.   NPS and Social Aggression in Mice                                                                                   26

7.   NPS as Biomarker in Cancer                                                                                              28

8.   NPS, Cytokines, and Inflammation                                                                                   28

9.   Evolution of the NPS Receptor                                                                                          28

10. Novel Ligands for NPSR                                                                                                     29

11. Conclusions                                                                                                                          31

1.    Introduction                                                                                                                    37   

2.   Group 2 mGluR Activation                                                                                                  39

      2.1        mGluR2/3 Agonists                                                                                                  39

      2.2 mGluR2 Positive Allosteric Modulators                                                                       40

3.   Group 2 mGluR Modulation                                                                                                41

      3.1        mGluR5 Positive Allosteric Modulators                                                           42

      3.2 mGluR5 Negative Allosteric Modulators                                                                     44

      3.3 mGluR1 Positive Allosteric Modulators                                                                       45

4.   Group 3: mGluR4 Receptor Activation                                                                               46

      4.1        mGluR4 Positive Allosteric Modulators                                                          46

      4.2 mGluR4 Agonists                                                                                                           47

      4.3 Group 3 mGluR Pan-PAMs                                                                                            48

5.   Conclusions                                                                                                                         49

1.    Introduction                                                                                                        55   

2.   Recent Discoveries in PPARγ Biology                                                                      56

3.   Selective PPARγ Modulators                                                                                 57

      3.1        INT131                                                                                                 57               

      3.2       Balaglitazone                                                                                                60

      3.3 MK-0533                                                                                                            61

      3.4 KDT-501                                                                                                            62

      3.5 Metaglidasen                                                                                                     63

      3.6 FK-614                                                                                                              64

4.   Conclusions                                                                                                             64

1.    Introduction                                                                                           69

2.   Selective Angiotensin II AT2R Agonists                                                      71

      2.1   AT2R Stimulation                                                                        71

      2.2   The Discovery of C21                                                                         72

      2.3   Structure Activity Relationships                                                           73

      2.4   From Selective AT2R Agonists to AT2R Antagonists                              75

      2.5   In Vivo Pharmacological Effects of AT2R Agonists                                 76

3.   Conclusions                                                                                            79

1.    Introduction                                                                                         85

      1.1        Biology Background                                                                 85

      1.2        Effect on Sleep                                                                         86

      1.3        Effect on Anxiety and Depression                                               86

2.   Small-Molecule MCHR1 Antagonists                                                         86

      2.1        Clinical Candidates                                                                    87

      2.2 Recent Reports on MCHR1 Antagonists                                               91

3.   Autoradiography and PET Tracers                                                            94

4.   Conclusions and Outlook                                                                        94

1.    Introduction                                                                                    101   

2.   MLKL Inhibitors                                                                                103

3.   RIPK3 Inhibitors                                                                               106

4.   RIPK1 Inhibitors                                                                               107

      4.1        Type III Inhibitors                                                               107

      4.2 Type II Inhibitors                                                                       110

5.   Conclusions                                                                                     112

1.    Introduction                                                                           117   

2.   TRPA1 Antagonists                                                                   118

      2.1  Xanthine-based Scaffolds                                                  119

      2.2 Sulfonamide-based Scaffolds                                              121

      2.3 5,6-Fused Heterocycle-based Scaffolds                               123

      2.4 Quinazolinone-based Scaffolds                                          124

      2.5 Aryl Amide-based Scaffolds                                               125

      2.6 Miscellaneous Scaffolds                                                     126

3.   Clinical Outlook                                                                      128

4.   Future Outlook                                                                       129

      4.1        Structure Guided Drug Design                                   129

      4.2 TRPA1/TRPV1 Dual Antagonists                                         129

      4.3 TRPA1 Agonists                                                              130

5.   Conclusions                                                                          130

1.    Introduction                                                                                   135   

2.   Structures of PAD Enzymes                                                              136

3.   Inhibitors of PAD Enzymes                                                                137

      3.1        Irreversible Inhibitors                                                          137

      3.2 Reversible Inhibitors                                                                   141

4.   Probes                                                                                            143

5.   Conclusion                                                                                      145

2.   Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDS) Approved or in Clinical Trials     152

      2.1  Fulvestrant                                                                             152

      2.2  GW5638/7604                                                                         153

      2.3  GDC-0810                                                                               154

      2.4  AZD9496                                                                                 155                    

      2.5  RAD1901                                                                                155

      2.6  Bazedoxifene                                                                          156

3.   SERDs in Preclinical Testing                                                              157

      3.1        Tetrahydroisoquinolinols (THIQs)                                         157

      3.2 Coumarins                                                                                157

      3.3 Chromenes                                                                               158

      3.4 Benzothiophenes                                                                       158

      3.5 Benzoannulens                                                                          159   

      3.6 Proteolysis targeting chimeras (PROTACs)                                    159

4.   Challenges and Future Directions                                                       160

5.   Conclusions                                                                                     161

1.    Introduction                                                                                            167

      1.1        Oxidative Stress and Antioxidant Response                                    167

      1.2        Nrf2 Function in the Antioxidant Response                                     168

      1.3        Therapeutic Function of Nrf2 in Disease States                               170

            1.3.1    Role in Oncology                                                                    170

            1.3.2  Role in CNS and Respiratory Diseases                                         170

      1.4        Structure Function of Keap1-Nrf2                                                  171

2.   Small-Molecule Activators of the Keap1-Nrf2 Mediated Antioxidant Response  172

      2.1        Covalent Cysteine Modifiers                                                           172

            2.1.1    Sulforaphanes                                                                          172

            2.1.2  Fumarates                                                                                 172

            2.1.3  Chalcones and Vinyl Sulfones                                                      173

            2.1.4  Oleanane Triterpenoid Derivatives                                                173

            2.1.5  Quinones and Catechols                                                               174

      2.2 Keap1-Nrf2 PPI Disruptors                                                                     175

            2.2.1  Naphthalene Sulfonamides                                                          175

            2.2.2  Carboxylic Acids                                                                         176

            2.2.3  Triazoles                                                                                    177

      2.3 Undefined Mechanism of Action                                                              177

3.   Small-Molecule Inhibitors of the Keap1-Nrf2 Mediated Antioxidant Response    177

      3.1        Keap1-Nrf2 Pathway Inhibitors                                                        178

4.   Conclusions                                                                                                178

1.    Introduction                                                                                             186

2.   Kinase Domain Inhibitors of IRE1α                                                              189

      2.1        RNase Activators                                                                          190

      2.2 RNase Inhibitors                                                                                 194

3.   RNase Domain Inhibitors of IRE1α                                                              195

4.   Challenges and Future Directions                                                                198

1.    Barriers to HIV Eradication                                                                         208

      1.1        Latent HIV Reservoir                                                                      209

      1.2        The Persistent Reservoir                                                                 210

      1.3        Quantification of the Latent Reservoir                                               210

2.   Latency Disruption                                                                                      210

      2.1        Histone Deacetylase Inhibitors                                                        211

      2.2 Epigenetic Regulators Beyond HDAC Inhibitors                                        213

      2.3 Protein Kinase C Agonists                                                                       214

      2.4 BIRC2 Inhibitors                                                                                   215

      2.5 Toll-Like Receptor Activators                                                                  215

      2.6 Screening Approaches to Identify Novel Agents/Mechanisms                     216

3.   Elimination of Infected Cells                                                                         217

      3.1        Antibody and Antibody-Derived Molecules                                         217

      3.2 Harnessing Cytotoxic T-Lymphocyte Response                                         218

      3.3 Therapeutic Vaccine Strategy                                                                  219

      3.4 Gene Therapy                                                                                        219

4.   Conclusions and Outlook                                                                               220

1.    Introduction                                                                                                       227

      1.1        Pathogenesis                                                                                          228

      1.2        Virus Replication                                                                                     230

      1.3        Antiviral Assays                                                                                      230

      1.4        Model Systems for Drug Discovery                                                           231

2.   Antibody-Based Therapeutics (ZMapp™)                                                                231

3.   Oligomeric Nucleic Acid-Based Therapeutics                                                           232

      3.1        TKM-Ebola                                                                                             232

      3.2 AVI-7537/AVI-7288                                                                                       233

4.   Small-Molecule Therapeutics                                                                                234

      4.1        Favipiravir (T-705)                                                                                 235

      4.2 Brincidofovir (CMX-001)                                                                                235

      4.3 Galidesivir (BCX-4430)                                                                                  236

      4.4 GS-5734                                                                                                      236

5.   Conclusion                                                                                                          237

1.    Introduction                                                                                                   243

      1.1        Polymyxins and Medical Need                                                              243

      1.2        Polymyxins and the Outer Membrane of Gram-Negative Bacteria            246

      1.3        Acquired Resistance to Polymyxins                                                       246

2.   Novel Direct-Acting Antimicrobial Polymyxins                                                     247

      2.1        Variation in the Cyclic Peptide                                                              247

      2.2 Changes in the Linear Peptide and the N-Terminal Moiety                              248

3.   Polymyxins as Potentiators                                                                                251

4.   Assessing the Nephrotoxic Potential of Polymyxins                                              253

5.   Concluding Remarks                                                                                         255

1.    Introduction                                                                                                    261

2.   Inhibition of Retinal Choroidal Neovascularization                                                263

      2.1        Anti-VEGF Monoclonal Antibodies and VEGF-Trap/Fusion Proteins            263

      2.2 Anti-VEGF and PDGF-B Aptamers                                                                264

      2.3 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors                                                             264

      2.4 mTOR Inhibitors                                                                                         266

      2.5 Other Anti-Angiogenesis Approaches                                                            266

3.   Visual Cycle Inhibitors and Modulators                                                               267

      3.1        RPE65 Isomerase                                                                                268

      3.2 RBP4 Antagonists                                                                                      269

      3.3 C20-D3 Vitamin A and Retinaldehyde Traps                                                 270

4.   Complement Pathway Inhibitors                                                                       271

      4.1        Complement Factor D                                                                         272

      4.2 C3 and C5 Inhibitors                                                                                  272

5.   Neuroprotective Agents                                                                                    273

6.   Clinical Synopsis                                                                                              273

7.   Conclusion                                                                                                      274

1.    Introduction                                                                                                   282

2.   Biochemical, Cellular And Animal Models For Aβ And Tau Aggregation                  282

      2.1        Aβ Biochemical                                                                                   282

      2.2 Aβ Cellular                                                                                                283

      2.3 Tau Biochemical                                                                                         284

      2.4 Tau Cellular                                                                                               284

      2.5 Aβ and Tau Aggregation Animal Models                                                        285

3.   Protein Misfolding/Oligomerization Inhibitors                                                      286

      3.1        Direct Inhibition of Tau Aggregation                                                      286

      3.2 Inhibitors of Post-Translational Modification Of Tau Protein                            286

            3.2.1  Inhibitors of Tau Hyperphosphorylation: GSK-3β Inhibitors                  286

            3.2.2   Inhibitors of Tau Hyperphosphorylation: CDK5 Kinase Inhibitors          287

            3.2.3  cAMP–protein Kinase A (PKA)                                                            287

            3.2.4  Tau O-GlcNAcylation Enhancers                                                         288

      3.3 Inhibitors Affecting Tau Clearance                                                                289

      3.4 Immunotherapy Against Tau                                                                        289

      3.5 Inhibitors of Aβ Aggregation                                                                        290

      3.6 Aβ Clearing Agents                                                                                     291

1.    Introduction                                                                                                 299

2.   Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in Angiogenesis                               300

3.   Structural Aspects of the VEGFR Kinase Domain:  Development and

      Structure Activity Relationships                                                                        301

4.   Tyrosine Inhibitors of VEGFR                                                                           303

      4.1   Table of Approved Drugs                                                                   303

      4.2   Molecules in Clinical Trials                                                                         304

5.   Conclusion                                                                                                     307

1.    Introduction                                                                313

2.   Recent Developments                                                    315

      2.1  siRNA                                                             315

      2.2  Antisense                                                               317

      2.3  Nucleic Acid Adjuvants                                            321

3.   Synthesis of Chiral Phosphorothioates                            322

4.   Conclusions                                                                  323

1.    Introduction                                                                                                     329

2.   Boron-Based Bioisosterism and Advantages in Enzyme Inhibition                          330

3.   Therapeutic Areas With Active Boron Research                                                     333

      3.1        Antiparasitic Agents                                                                             333

      3.2 Antibacterial Agents                                                                                    335

            3.2.1  β-Lactamase inhibitors                                                                      335

            3.2.2  Aminoacyl-tRNA inhibitors                                                                336

      3.3 Anti-inflammatory Agents                                                                           336

            3.3.1  Phosphodiesterase (PDE) 4 Inhibitors                                                336

            3.3.2  Other Anti-Inflammatory Agents                                                       337

4.   Mutagenicity of Boron-containing Compounds                                                    338

5.   Boron-containing Drugs on the Market or Late Development                               339

6.   Conclusions                                                                                                    340

1.    Introduction                                                                                            347

2.   Description of Protein Degraders                                                                348

      2.1  Description of Protein Degraders and E3 Ligases                             348

      2.2  Advantages/Challenges of Protein Degraders Compared to Classical

                  Targeting Ligands                                                                         350

      2.3  Characterization of Protein Degraders                                                   351

3.   Classes of Protein Degraders Based on E3 Ligase                                         352

      3.1  β-TRCP-Binding PROTACs                                                             352

      3.2  IAP-Binding Protein Degraders                                                             353

      3.3  MDM2-Binding Protein Degraders                                                         355

      3.4  Cereblon-Binding Protein Degraders                                                      356

      3.5  VHL-Based Protein Degraders                                                               360

4.   Conclusion                                                                                                368

1.    Introduction                                                                                                  375

2.   Screening for the Lead                                                                                    376

3.   Early Lead Optimization and the Discovery of Dimeric Species                            377

4.   Optimization of Dimeric Leads to Pan-Genotype HCV Inhibitors

      and Daclatasvir                                                                                               381

5.   The Clinical Program                                                                                        389

6.   Conclusion                                                                                                      393

1.    Introduction                                                                                                 399

2.   Protease-Activated Receptor-1 (PAR-1) as an Antiplatelet Target                       401

3.   Medicinal Chemistry Efforts Leading to the Identification of Vorapaxar               402

      3.1        Lead Identification via HTS                                                                402

      3.2 SAR of Himbacine-Based PAR-1 Antagonists                                              403

      3.3 Discovery of First-Generation PAR-1 Antagonist SCH 205831                      406

      3.4 Metabolism-Based Identification of a Backup Candidate                              407

      3.5 Aryl Himbacine PAR-1 Antagonists                                                            408

      3.6 Introduction of Heterocyclic C-ring                                                            410

      3.7 Discovery of Vorapaxar (SCH 530348)                                                      411

4.   Pharmacological Characterization of Vorapaxar                                                412

5.   Clinical studies of Vorapaxar                                                                          414

6.   Conclusion                                                                                                    416

1.    Alirocumab (antihypercholesterolemic)                                                                454

2.   Aripiprazole lauroxil (antipsychotic)                                                                       456

3.   Avibactam in combination with ceftazidime (antibacterial)                                      458

4.   Brexpiprazole (antidepressant; antipsychotic)                                                        460

5.   Cangrelor (antiplatelet)                                                                                       462

6.   Cariprazine (antipsychotic)                                                                                   465

7.   Chidamide (anticancer)                                                                                        467

8.   Cobimetinib (anticancer)                                                                                      469

9.   Daratumumab (anticancer)                                                                                  471

10.  Dinutuximab (anticancer)                                                                                   473

11.  Elotuzumab (anticancer)                                                                                     475

12.  Eluxadoline (irritable bowel syndrome)                                                                477

13.  Evolocumab (antihypercholesterolemic)                                                               479

14.  Flibanserin (female sexual dysfunction)                                                               482

15.  Idarucizumab (anticoagulant antidote)                                                                483

16.  Isavuconazonium sulfate (antifungal)                                                                 485

17.  Ixazomib (anticancer)                                                                                       487

18.  Lenvatinib mesylate (anticancer)                                                                        489

19.  Lesinurad (gout)                                                                                               491

20. Lumacaftor in combination with ivacaftor (cystic fibrosis)                                      493

21.  Lusutrombopag (thrombocytopenia)                                                                   494

22. Mepolizumab (antiasthma)                                                                                  496

23. Necitumumab (anticancer)                                                                                  498

24. Omarigliptin (antidiabetic)                                                                                  500

25. Osimertinib (anticancer)                                                                                     502

26. Ozenoxacin (antibacterial)                                                                                   503

27. Palbociclib (anticancer)                                                                                       505

28. Panobinostat (anticancer)                                                                                    507

29. Polmacoxib (antiarthritis)                                                                                    509

30. Rolapitant (antiemetic)                                                                                        510

31.  Sacubitril in combination with valsartan (heart failure)                                          512

32. Safinamide (Parkinson’s Disease)                                                                        515

33. Selexipag (pulmonary hypertension)                                                                   517   

34. Sonidegib (anticancer)                                                                                       519

35. Tenofovir Alafenamide in combination with cobicistat, elvitegravir,

      emtricitabine (antiviral)                                                                                       520

36. Tipiracil in combination with trifluridine (anticancer)                                              522

37. Uridine Triacetate (antidote to fluorouracil; hereditary orotic aciduria)                525

38. Zabofloxacin (antibacterial)                                                                             526